器械放射治疗难治性高血压的研究进展

语句：顽固性高敏感度 难治性高敏感度 顽固性高敏感度（Resistant hypertension）又称难治性高敏感度（refractory hypertension），给社会带来捉襟见肘的金融业和卫生负担。尽管迄今为止医学研究降实地调查的准确数值还不是很明了，但有研究课题提到，在原有的高敏感度许多人里面顽固性高敏感度患儿占有到了20-30%（1-3）；虽然原有的高敏感度抗生素种类多种并不相同，但随着人口的从前年解构、心心肌哮喘许多人以及成年人或代谢物综合征的快速增长，顽固性高敏感度的生病许多人在未能来几十年里面会短时间增长（3）。由此带来的种种原因日后研究课题者去说服另部份一些来得适当的放射治疗原理以解决原因顽固性高敏感度患儿的适当复合。

全人类和高敏感度类类似物研究课题说明了，行政机关感脊髓过度激活是细菌性高敏感度频发短时间发展的关键新功能（脊髓源性论据），也是启动左室柔软、心律失常、横膈膜粥样硬解构和代谢物新功能失常的关键病症荷尔蒙系统化（4）。过往有关改变自主脊髓活性复合的研究课题十分活跃，类动物和乳腺癌结果之部份令人鼓舞。胃部份周脊髓去脊髓解构、颈横膈膜宇文化及冷漠和锥状脊髓冷漠等正处在并不相同研究课题阶段，未能来或许视为原则上抗生素复合的关键补充。

胃去部份周脊髓解构放射治疗顽固性高敏感度：从前内涵，新途径

去部份周脊髓解构放射治疗：由来已久 甲状腺是敏感度适度的关键脑部，胃自主脊髓盛行四起脊髓纤维却是之部份与部份周脊髓活动有关，所以胃去部份周解构是复合放射治疗的“理想抗癌抗生素”。事实上，通过去部份周脊髓解构放射治疗高敏感度并非新内涵，要到在20世纪30世纪末，已有通过部份科原理行内脏部份周脊髓或部份周脊髓节部份科治疗术放射治疗恶性高敏感度的美联社(5,6)。1952年，《英国部份科时代周刊》综述了76事例良性及恶性高敏感度行自主脊髓部份科治疗患儿的生存环境率情况，发掘出治疗部份科治疗第一组的远期生存环境率强解构显着，尤其敏感度显着下滑患儿。尽管能适当增高恶性高敏感度患儿敏感度、增大复合抗生素危险性、强解构其生存环境率，但因脊髓消除为非选择性，故肝凝固多（性低敏感度、直立性心动过速、晕厥、肠道新功能紊乱、阳痿，甚至行走十分困难等），易致围治疗期死亡，因此在适当复合抗生素再版后，此种治疗原理不断被止步(7,8,9)。

过往来不断短时间发展成熟的介入放射治疗或许在大大增高原则上治疗肝凝固的系统化上实在选择性甲状腺去部份周脊髓解构。澳洲Monash大学Krum等应用领域改进电容小孔经皮视神经路径对泌尿胃横膈膜螺旋的单被囚器件电磁波能量，借此胃横膈膜内膜，对多数处于部份膜的胃部份周脊髓束实行冰冻（左图1、2），以CT方式也解决原因了甲状腺去部份周脊髓解构放射治疗顽固性高敏感度的梦想。前期类动物实验者（山羊）辨识，该原理可失败顺利完成胃脊髓冰冻，增大了甲状腺85%去甲胃上腺素流出（与部份科术后增大量相当），且术后6个同月随访里面未能显现出情况严重的心肌和甲状腺损伤(10)。

左图1 胃部份周脊髓多产自在胃横膈膜部份膜

左图2 对胃横膈膜的单螺旋冰冻，以解决原因较显然的去部份周脊髓解构

Symplicity HTN系列研究课题：验证必需适当 之部份在澳洲和欧洲45事例顽固性高敏感度患儿的非随机试验性，顺利完成术后1年随访，患儿即使如此口服复合药。经疗的45名患儿，诊室敏感度之部份长方形显着和会有增高，且敏感度下滑effect在术后要到期（1同月内）即显现，3个同月时实质性下滑并长期以来保持稳定（术后1、3、6、9、12个同月平之部份下滑14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3同月，研究课题者在《Hypertension》上刊发了Symplicity HTN-1超过24个同月的临床研究研究课题结果，153事例扩展队列试验性实质性验证：92%的患儿敏感度下滑≥10mmHg，复合effect随时间延展更为重要，其里面有18事例患儿的复合功效超过2年（平之部份下滑32/14 mmHg）；平之部份每个横膈膜4个冰冻点，里面位数冰冻程序时间38 min，无情况严重肝凝固，仅3事例频发放射治疗路径具体肝凝固，1事例冰冻前显现出胃横膈膜夹层；6个同月的CTA、MRA赞誉胃横膈膜及12个同月的胃新功能测，之部份未能发掘出具体肝凝固（11）。

Symplicity HTN-1研究课题得出结论：在顽固性高敏感度患儿，经小孔冰冻实行胃去部份周脊髓解构恰当、必需，可显着增高敏感度，短时间时间超过24个同月，且放射治疗后胃新功能保持平衡。复合的高度在12个同月和24个同月差别相当大，推测复合effect的短时间是与其病症荷尔蒙学新功能具体：术后胃部份周盛行脊髓增大引发行政机关部份周输出的改变以及阻碍降调主要用途的移除。但有专家提到，顽固性高敏感度不存在外伤现象，或许之部份敏感度探测不应、心肌情况严重钙解构/粥样硬解构、白大衣高敏感度和抗生素性高敏感度等，实行小孔冰冻相当合适。（10,11）

随后的Symplicity HTN-2 研究课题为前瞻性、随机、安慰剂对照的多里面心乳腺癌，旨在实验者者经小孔甲状腺去部份周解构放射治疗顽固性高敏感度的，于2009年7同月～2010年1同月在澳洲、欧洲和新西兰的24个里面心入第一组106事例患儿，其里面52事例患儿顺利完成的泌尿胃横膈膜冰冻观感出良好的必需同型，实质性的必要性和实用性随访仍在再次(12)。

2007年Marian等人对7集集山羊实行了胃部份周脊髓冰冻术，并在术前、术后即刻以及6个同月展开胃心肌CT，并无胃心肌的异常以及胃横膈膜和甲状腺的灌流缺失。术后6个同月对器件冰冻躯干的心肌和脊髓展开了活体安全检查(HE染色和Movat五色法)，同时也对甲状腺和腹高音系统设计展开了大体和镜检。刊发在今年8同月《临床研究肝脏病学研究课题》的得出结论：主要脊髓显现出纤维解构、纤维上皮取代脊髓束、脊髓部份膜和脊髓束膜的增厚；胃横膈膜里面层和横膈膜部份膜有10—25%的纤维解构，部份弹力纤维层轻度紊乱；镜下未能碰见淋巴蛋白质增生和炎性成分；活体和心肌CT之部份无横膈膜平坦和肺部；大体和镜下之部份未能碰见治疗具体的甲状腺、区域内有第一组织以及膀胱的异常。类动物实验者的结果说明了通过Symplicity小孔系统设计展开的胃去脊髓解构在术后6个同月并未能显现出胃横膈膜和胃具体有第一组织的损伤，这些心肌实用性的结果与迄今为止展开的乳腺癌结果是一致的。（13）

除了敏感度升高，部份周脊髓过度激活还会引发的一系列诸如抗体抵御、心衰、痉挛排尿无限期哮喘以及肝胃等哮喘，因而甲状腺去部份周脊髓解构或许视为这些哮喘的新放射治疗原理。2011年5同月的《Circulation》上，首次刊发了该放射治疗策略应用领域于有顽固性高敏感度的糖代谢物紊乱患儿的Pilot 研究课题，研究课题者视为该治疗是放射治疗肾脏抵御的第一种非抗生素策略；本试验性共招募了50名患儿，其里面37名展开了冰冻，另部份13名作为对照第一组，在术后展开了月末3个同月的随访，结果说明了，除准确的复合effect部份，还可以适当强解构患儿的糖代谢物和肾脏感性（14）。

而与高敏感度发挥作用便是的阻塞性痉挛排尿无限期哮喘（OSA），也是顽固性高敏感度的病因之一（顽固性高敏感度许多人里面>80%合并有OSA），因此有专家建议将OSA作为顽固性高敏感度放射治疗策略的一部分(15-20)。研究课题者对10名有OSA的顽固性高敏感度患儿实行了去脊髓解构治疗，并展开了术后3和6个同月的随访赞誉，赞誉量化之部份多导痉挛历史记录、血液生解构以及敏感度。得出结论：敏感度有显着增高（-34/-13mmHg），耐量K-2两星期抗体沸点的减缓（7.0 versus 6.4 mmol/L）、糖解构血红蛋白强解构（6.1% versus 5.6%）、排尿无限期低通心比率的下滑（16.3 versus 4.5 events per hour，其里面有8名患儿下滑，另部份2名患儿展开了短时间充血同心放射治疗）。研究课题者视为去部份周脊髓解构不仅可以复合，还能强解构糖代谢物以及减缓OSA的情况严重高度，并说明提出敏感度下滑或许与痉挛排尿无限期的强解构有关，实质性的研究课题将探讨去脊髓解构对痉挛排尿无限期和抗体抵御的强解构与敏感度增高和心心肌高风险之间的人关系（21）。

其他经小孔甲状腺去部份周脊髓解构的新原理也正在技术开发开发里面，一种被称为“牛蛙小孔”的新电子设备已在新泽西州失败进入乳腺癌阶段，其可在胃横膈膜内将一微同型服用针经胃横膈膜高音内划破部份膜，服用抗生素毁坏部份膜的胃部份周脊髓（左图3）。类动物实验者初步辨识了必要性和实用性，乳腺癌结果值得期待。

左图3 “牛蛙小孔”可将抗生素服用到胃部份膜，降至胃去部份周解构目的

颈横膈膜宇文化及冷漠器放射治疗顽固性高敏感度：受制于荷尔蒙折射放射治疗初衷

荷尔蒙意味著，颈横膈膜宇文化及阻碍荷尔蒙对敏感度适度起关键起到：敏感度升高时，通过舌咽脊髓和迷走脊髓上传到脊髓干内侧孤束核的盛行脊髓冷漠增大；随着敏感度增大，大脊髓将增大的信号暗示为敏感度升高，试左图将信号盛行到各共存脑部而复合。折射弧的effect器来自脊髓干腹部份侧区里的喙段和疑核，通过增大部份周输出、增大副部份周活性，使敏感度减缓、心肌收缩、排钠快速增长，最终造成复合effect。

阻碍荷尔蒙对横膈膜敏感度的加速适度起到准确，但是否参与长期以来适度仍备受歧异。随着肝脏起搏技术开发的完善，必需地掩蔽颈横膈膜宇文化及冷漠的复合effect研究课题视为或许。由CVRx美国公司技术开发开发的Rheos系统设计与肝脏起搏器相像，由一个小同型激活式脉冲频发器（IPG）、两根电容导线（CSL）、一个体部份程控电子设备都是由。通过部份科治疗将IPG挖出来于锁骨正上方皮下有第一组织，使两根CSL顶端环绕颈横膈膜宇文化及，电容片缝合固定在颈横膈膜宇文化及部份膜。该电子设备通过CE特许，已在全球数百事例顽固性高敏感度患儿积极参与实验者性放射治疗（左图4）。2010年，《新泽西州肝脏病该学会时代周刊》上刊发了欧洲的多里面心BAT放射治疗顽固性高敏感度的可行性和实用性研究课题——DEBuT-HT：45事例患儿必需激活Rheos电子设备，3个同月敏感度平之部份下滑21/12 mmHg，顺利完成2年随访的17事例患儿敏感度平之部份下滑33/22 mmHg，且实用性良好。研究课题者视为，该电子设备为高危高敏感度患儿揭示了短时间复合的或许。(22)

左图4 通过置于颈横膈膜的电容冷漠阻碍荷尔蒙或许放射治疗顽固性高敏感度

经FDA批准，在新泽西州和欧洲的50家临床研究里面心展开了随机、实验第一组、平行设计的Rheos Pivotal试验性，主要用途实验者者Rheos的实用性和必要性。对具备扩展到规范的265患儿激活放射治疗电子设备，以随机方式也（2:1）将患儿分为A和B第一组，A第一组电子设备在术后立即工作，B第一组电子设备处于电源关闭状态（术后6个同月打开）。在2011年8同月JACC上公布了后续研究课题结果，对实验者展开月末21±8个同月的随访，三个主要往南: 复合的长期以来必要性（12个同月）；长期以来器械的实用性；和短期实用性（6个同月）降至试验性设计目标。而短期必要性（6个同月）和器械激活30天的实用性为降至试验性目标。短期必要性因为“安慰剂effect太好”使放射治疗第一组和对照第一组达成敏感度控制目标的差值不够。30天无事件生存环境比事例为75%，副起到主要是颈横膈膜宇文化及电容摆放在引发的永久性脊髓损伤（麻木、吞咽十分困难、读音精神上等，4.8%）、持续性脊髓损伤（4.4%）以及部份科肝凝固（4.4%）和消化系统设计原因（2.6%）等，。掩蔽仍在再次，研究课题者长须通过电容最小解构和应用领域来得CT的激活原理等政策实质性增高放射治疗具体副起到。(23)

而Rheos系统设计对肝脏构件和新功能的起到研究课题也正在展开之里面，研究课题者对8个里面心的34名实验者展开了放疗心动左图的随访，其里面21名有值得注意的1年随访资料。得出结论：12个同月时，除敏感度和敏感度下滑，左房直径共约、左室顶总重量、恒星质量以及每搏功都有增大，而左室收缩新功能无影响。因而研究课题人员视为颈横膈膜宇文化及冷漠是可以强解构顽固性高敏感度患儿的左房和左室的构件和新功能。Rheos系统设计对肝脏的管控effect将再次在随机临床研究K-展开掩蔽。（24）

锥状脊髓冷漠放射治疗顽固性高敏感度：任重道远，探索走回

荷尔蒙学研究课题发掘出，在里面脊髓横切面上，内侧部里面脊髓水管的混凝土区域内有一厚层灰质，称为导水管区域内灰质区里（PAG），是大块里面脊髓区里之一，类动物实实验者者实其长方形圆筒形，不仅与盛行脊髓纤维保持联系广泛，且和许多脊髓区里不存在双向保持联系，是、排泄、恶心和读音等行为的终于紧密结合器，参与心心肌活动、排尿行政机关适度以及紧密结合恶心的无可避免。PAG的复合区里（腹部份侧区里）可通过MRI立体定位驱使，在PAG激活电容锥状脊髓冷漠放射治疗慢性顽固性脊髓性恶心已有30年历史，其间发掘出还不具备复合effect。

Green等首次美联社了通过冷漠PAG放射治疗高敏感度的病事例，对1事例61岁患儿锥状脊髓冷漠放射治疗慢性恶心的过程里面发掘出，将电容置于并不相同躯干可随之而来敏感度升降。以频率30Hz、振幅2v冷漠PAG，敏感度明显增高（由157.4/87.6 mmHg将至132.4/79.2 mmHg），冷漠与复合effect显现出的潜伏期太少5 s，平衡共约须30 s；撤去冷漠后，敏感度迅速回升，20 s降至始值。将电容躯干提高3 mm，应用领域相同表达式致敏感度上升(25)。2011年，Patel等人终于美联社PAG锥状脊髓冷漠放射治疗顽固性高敏感度，对患儿实行PAG锥状脊髓冷漠的矩电容激活，摆放在躯干和冷漠表达式选择能具备恶心放射治疗，仪器开启能显着增高托儿所和动态敏感度，长方形说明“开关effect”。(26)

该技术开发尚须大规模的类动物实验者来验证且复合准确功效，而里面风的高风险和高昂的费用也限制在临床研究上的大规模积极参与。但该技术开发同样说明了自主脊髓系统设计异常在细菌性高敏感度里面的的起到，为我们恐怕的研究课题开辟了一条新思路。

请注意

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis,evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 –26.

2. Acelajado MC, Calhoun DA. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises: diagnostic evaluation and treatment. Cardiol Clin 2010;28:639 –54.

3. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749 –57.

4. Grassi G (2004). Sympathetic and baroreflex function in hypertension: implications for current and new drugs. Curr Pharm Des 10, 3579–3589.

5.Crimson KS，Oroin ES，Anderson B，et a1．Results of Treatmentof Patients witll Hypertension by Total Thoracic and Partial to Total Lumbar Sympathectomy， Sp]anchnicectomy and Celiac

Canglionectomy．Ann Surg，1949，129：850．871．

6.Grimson KS．Total Thoracic and Partial to Total Lunlbfll Sympathectomy and Celiac Ganglioneetomy in the Treatment of Hypertension．Ann Surg，1941，l14：753-775．

7. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol, 2010; 105:570–576.

8. DiBona GF. Neural control of the kidney: Past, present, and future. Hypertension, 2003; 41: 621–624.

9. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease: Results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis, 1955; 1:477–496.

10.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. A multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009; 373:

1275–1281.

11. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-Based Renal Sympathetic Denervation for Resistant Hypertension: Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24 Months. Hypertension ,2011;1524-4563.

12.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity Htn-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903–1909.

13. Marian K. Rippy • Denise Zarins • Neil C. Barman •Andrew Wu • Keith L. Duncan • Christopher K. Zarins. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol.2011; DOI 10.1007/s00392-011-0346-8.

14. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC,Hoppe UC, Vonend O, Rump LC, Sobotka PA, Krum H, Esler M, Bohm M. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940–1946.

15. Baguet JP, Barone-Rochette G, Pepin JL. Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome: current perspectives. J Hum Hypertens. 2009;23:431– 443.

16. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187–197.

17. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

18. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373:82–93.

19. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046 –1053.

20. Tsioufis C, Kasiakogias A, Thomopoulos C, Manolis A, Stefanadis C.Managing hypertension in obstructive sleep apnea: the interplay of continuous positive airway pressure, medication and chronotherapy.J Hypertens. 2010;28:875– 882.

21. Adam Witkowski, Aleksander Preisz, Elz˙bieta Florczak, Jacek Ka˛dziela, Paweł S´ liwin´ski,，Przemysław Bielen´, Ilona Michałowska, Marek Kabat, Ewa Warchoł, Magdalena Januszewicz, Krzysztof Narkiewicz, Virend K. Somers, Paul A. Sobotka, Andrzej Januszewicz. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension,2011, 1524-4563.

22. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254 –1258.21.

23. John D. Bisognano, MD, PHD, George Bakris, MD, Mitra K. Nadim, MD, Luis Sanchez, MD,braham A. Kroon, MD, PHD,Jill Schafer, MS,Peter W. de Leeuw, MD, PHD,Domenic A. Sica, MD. Baroreflex Activation Therapy Lowers Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension Rsults From the Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Rheos Pivotal Trial. JACC 2011:765–73.

24. John D. Bisognano, Christopher L. Kaufman, Did S. Bach, Eric G. Lovett, Peter de Leeuw, and DEBuT-HT and Rheos Feasibility Trial Investigators. Improved Cardiac Structure and Function With Chronic Treatment Using an Implantable Device in Resistant Hypertension: Results From European and United States Trials of the Rheos System. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1787-1788.

25. Green, A.L., Wang, S., Bittar, R.G., Owen, S.L.F., Paterson, D.J., Stein, J.F., Bain, P.G., Shlugman, D. and Aziz, T.Z. (2007) Deep brain stimulation: a new treatment for hypertension? Journal of Clinical Neuroscience, 14, (6), 592-595.

26. Patel NK, Jed S, Khan S, Papouchado M, Malizia AL, Pickering AE, Paton JF.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension. Neurology. 2011 Jan 25;76(4):405-7.