Science：癌症免疫疗法上新靶点——VISTA

虽然机体须要强盛的免疫细胞来对效感染，但肝细胞也必须控制这种反应的低压，以免对健康许多组织引致损伤。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle教授制作组早就找到了许多被肝细胞用来“趋于稳定”免疫细胞的小分子。不过，尽管这些被所叫作“负性则会缓冲因子”的小分子一般而言是有益的，能够通过缓冲T细胞内对自身效原的免疫细胞来允许神经性的拓展，但它们也不太可能会像“减速”一的集允许肝细胞对肝细胞内的炮轰。VISTA就是这类负性则会缓冲因子当中的一种, 在乳腺癌免疫诱导当中起着极为重要。

VISTA全所叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在活化的T淋巴细胞内上表达出来的负性则会缓冲因子各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞内上表达出来的诱导性蛋白。先当年较早证据确实，敲除VISTADNA不太可能会大为降至T细胞内介导的效免疫灵活性。

在1月初17日最新出版于Science新闻周刊上的一项学术研究当中，Noelle教授制作组进一步核查了VISTA在保持naïve T细胞内沉默和耐备受全面性的机制[1]。

学术研究找到，VISTA的DNA有缺陷不太可能会导致naïve T细胞内亚群的再分布：沉默（不社交活动）亚群显著减低，记忆的集应答T细胞内亚群上升。在依赖固有VISTA表达出来的才不太可能会，naïve T细胞内在表征遗传学和磷酸化水阳阳庸为不太可能会对T细胞内蛋白和细胞内因子刺激诱发更强的自发。VISTADNA有缺陷或用效体阻绝VISTA不太可能会导致效原甲基化T细胞内显著扩增以及耐备受性降低。不过，在上皮细胞先决条件下，VISTA在效原甲基化T细胞内上的表达出来降低，其允许 naïve T细胞内自发的灵活性不太可能会消逝。学术科学家们并不认为，这些找到确实，VISTA是naïve T细胞内一个与众各有不同的负性则会蛋白。

Noelle教授坚称，VISTA不太可能是缓冲乳腺癌和神经性性性疾病当中免疫细胞一个有价值的抗肿瘤。就像其它负性则会缓冲因子一的集，在乳腺癌当中阻绝VISTA不不太可能会增强宿主诱发效甲基化免疫细胞的灵活性。

事实上，目当年，较早糖类VISTA的药；也进入临床研究学术研究下一阶段，如CA-170。

CA-170是一款胺类糖类PD-L1和VISTA的制剂糖类双重拮效剂。根据其开发计划书商之一Curis部落格介绍，VISTA与PD-L1有着相近的本体，两者都是T细胞内机制的有效性诱导因子。先当年较早动；也学术研究确实，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的协同阻绝可强化某些假设当中的效反应[2]。临床研究当年数据揭示，CA-170在多种假设当中阳庸显露了类似PD-1或VISTA效体的效抑制作用，且毒理学学术研究证明其是安全的。

2月初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机学术研究，在约240例非柱状非小细胞内白血病(nsNSCLC)病患当中审核CA-170协同放化疗的。月初内，Aurigene曾在EMSO上出版CA-170疗法多种类型（包含nsNSCLC）病患的IIa期“篮子学术研究”的临床研究数据。学术研究核查结果，与各种PD -1/PD-L1效体来得，CA-170在nsNSCLC病患当中揭示显露了良好的有效性和系统性。数据支持CA-170有不太可能成为nsNSCLC的疗法必需。

除了糖类CA-170，Curis还在上周1月初从ImmuNext母公司赢得了开发计划书和商业化用于乳腺癌疗法的VISTA效体的独家世界各地自由权，包含ImmuNext的领先化合；也CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款东南面临床研究下一阶段的VISTA单效。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen合作开发计划书。2016年，Janssen关机了CI-8993的临床研究学术研究，在Ia期试验当中审核其疗法晚期实体瘤的有效性、药代动力学和药效学。学术研究招募了12例病患，其当中1例病患显露现了与细胞内因子释放综合征之外的mg允许副抑制作用。以后，Janssen必需结束学术研究，ImmuNext再赢得了对CI-8993的控制权。根据最新的贸易协定，Curis计划书在2020年再关机CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被所叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源；也），雏形于2011年3月初由Noelle教授制作组找到。出版于Journal of Experimental Medicine新闻周刊上的研究成果阐释，VISTA是负缓冲T细胞内反应的一种新型免疫缓冲小分子，不太可能在神经性的拓展以及乳腺癌免疫监视当中体现着抑制作用[3]。同年7月初，耶鲁大学陈列室阳教授制作组在The Journal of Immunology新闻周刊上出版的一项学术研究所称，他们找到了PD-1H（以后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在豚鼠多种许多组织（包含消化系统、胸腔、大脑、肺、肌肉、肾脏、生殖器等）当中以及增生细胞内外层广泛应用表达出来[4]。

不久，陆续有与VISTA（PD-1H）之外的学术研究出版。两三年当年，思坦维在开发计划书PD-1效体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫缓冲小分子，并关机之外效体的共同开发。然而，由于先当年一直未鉴定显露VISTA（PD-1H）的化合物或蛋白，针对该抗肿瘤的药；也共同开发工作备受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们新闻报道了一些之外进展。例如，2018年9月初，来自R&D Systems母公司的学术研究人员迅即新闻报道了VISTA（PD-1H）的化合物——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路诱导人类所T细胞内机制[5]。而2019年10月初，来自BMS的制作组在一篇Nature研究成果当中阐释，VISTA（PD-1H）在酸性pH先决条件下（如微末端境当中一的集）胺类地参加和诱导T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共诱导蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素糖蛋白化合物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)相辅相成。学术研究还断定，在酸性末端境下胺类阻绝VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的效体能够在人体内反败为胜VISTA介导的免疫诱导[6]。

除了这些找到，陈列室阳教授及其合作者上周1月初在PNAS新闻周刊上出版了一项重要成果，阐释了人类所VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（解析度1.9 Å），并重点学术研究了VISTA(PD-1H)形态本体对其机制的贡献，这些找到对以后的药；也共同开发有着重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一的集首选，但VISTA（PD-1H）应该不太可能会越来越备受关注，且是一个有趣的抗肿瘤。当年期学术研究揭示，糖类VISTA（PD-1H）的效体相辅相成位点各有不同不不太可能会随之而来基本上相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）诱导免疫细胞，另一种是诱导VISTA（PD-1H）应答免疫细胞。对VISTA（PD-1H）化合物或蛋白的相识越来越清晰将最大限度全面性的药；也共同开发。究竟该抗肿瘤事与愿违能很难酯类，要取决于能否挑选出显露“适宜的效体”。尽管目当年这一科技领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）效体合理化疗法神经性性性疾病的潜力（补充：陈列室阳教授制作组2019年12月初出版在Science Translational Medicine上的一篇学术研究找到，给溶血性假设豚鼠注射PD-1H难备受性效体后，豚鼠不仅发病时间延迟，皮肤性疾病也得以趋于稳定[8]），也有效性的希望，因此，是一个有一点继续探寻和跟进的抗肿瘤。

之外研究成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

其所：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（不太可能：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（不太可能：Science）

3# 涎腺腺的集腺性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表达出来的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（不太可能：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（不太可能：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（不太可能：ImmuNext）

7# 陈列室阳制作组ACP两文新闻报道PD-1H免疫诱导通路在神经性病当中的抑制作用